Τι έδειξαν τα αποτελέσματα μελέτης και έρευνας

Μια νέα έρευνα υποδηλώνει ότι οι μεταμοσχεύσεις βλαστοκυττάρων με επεξεργασία γονιδίων μπορεί να βοηθήσουν στην ασφαλέστερη μελλοντική ανοσοθεραπεία για ορισμένους επιθετικούς καρκίνους αίματος.

Η προσέγγιση είναι ακόμη πειραματική, αλλά αντιμετωπίζει ένα σημαντικό πρόβλημα στη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας και των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων: πώς να επιτεθούν τα καρκινικά κύτταρα χωρίς να καταστραφούν τα υγιή αιμοποιητικά κύτταρα του δότη.

Τι εξέτασε η μελέτη

Η δοκιμή εξέτασε ένα προϊόν βλαστοκυττάρων δότη με επεξεργασία CRISPR που ονομάζεται tremtelectogene empogeditemcel, (trem-cel), σε ενήλικες με οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS) υψηλού κινδύνου. Αυτοί οι ασθενείς διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής ακόμη και μετά από αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων.

Οι ερευνητές επεξεργάστηκαν βλαστοκύτταρα δότη, για να αφαιρέσουν το CD33, μια πρωτεΐνη που βρίσκεται συνήθως στα κύτταρα AML, αλλά υπάρχει και σε πολλά υγιή μυελοειδή αιμοσφαίρια. Στόχος ήταν να δημιουργηθεί ένα μόσχευμα δότη που θα μπορούσε να επιβιώσει σε μεταγενέστερη θεραπεία, αν προηγουμένως είχε επεξεργαστεί με στόχευση στο CD33.

Γιατί το CD33 έχει σημασία

Το CD33 είναι ένας ελκυστικός καρκινικός στόχος, επειδή πολλά κύτταρα AML το φέρουν. Το πρόβλημα είναι ότι και τα υγιή αιμοποιητικά κύτταρα μπορούν να το φέρουν.

Αυτό δημιουργεί ένα πρόβλημα «εντός στόχου, εκτός όγκου»: ένα φάρμακο ή θεραπεία CAR-T που στοχεύει το CD33 μπορεί να επιτεθεί στα κύτταρα λευχαιμίας, αλλά και να βλάψει τα υγιή κύτταρα δότη, τα οποία απαιτούνται για την ανοικοδόμηση του αίματος και του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς. Αυτό μπορεί να προκαλέσει επικίνδυνες κυτταροπενίες (πολύ χαμηλό αριθμό αιμοσφαιρίων) και να περιορίσει την επιθετικότητα των γιατρών για τη θεραπεία του υπολειμματικού καρκίνου.

Αφαιρώντας το CD33 από τα βλαστοκύτταρα του δότη, οι ερευνητές προσπαθούν να «προστατεύσουν» το υγιές μόσχευμα αφήνοντας εκτεθειμένα τα καρκινικά κύτταρα.

Ποια ήταν τα κύρια αποτελέσματα;

Και οι 30 ασθενείς που έλαβαν trem-cel πέτυχαν ενσωμάτωση ουδετερόφιλων έως την 28η ημέρα, πράγμα που σημαίνει ότι τα μεταμοσχευμένα κύτταρα έφτασαν με επιτυχία στον μυελό των οστών και άρχισαν να παράγουν νέα αιμοσφαίρια. Η διάμεση ενσωμάτωση ουδετερόφιλων έλαβε χώρα στις 10 ημέρες και η ανάκτηση των αιμοπεταλίων έλαβε χώρα σε 16 ημέρες κατά μέσο όρο.

Δεκαεννέα ασθενείς έλαβαν επίσης θεραπεία συντήρησης με γεμτουζουμάμπη οζογαμικίνη (gemtuzumab ozogamicin), μια θεραπεία με αντισώματα-φάρμακα που στοχεύουν το CD33. Είναι σημαντικό ότι η μελέτη δεν διαπίστωσε παρατεταμένες κυτταροπενίες υψηλού βαθμού μετά από αυτήν τη θεραπεία συντήρησης, γεγονός που υποδηλώνει ότι το επεξεργασμένο μόσχευμα μπορεί να είχε προστατευθεί από την τοξικότητα των αιμοσφαιρίων, η οποία συνήθως αναμένεται με τη στόχευση του CD33.

Η διάμεση επιβίωση χωρίς υποτροπή και η συνολική επιβίωση ήταν και οι δύο στους 14,1 μήνες σε αυτήν την ομάδα υψηλού κινδύνου, αν και η παρακολούθηση ήταν περιορισμένη και η μελέτη δεν σχεδιάστηκε, για να αποδείξει όφελος επιβίωσης.

Ποιες παρενέργειες αναφέρθηκαν;

Αυτή ήταν μια εντατική προσέγγιση μεταμόσχευσης, όχι μια θεραπεία χαμηλού κινδύνου. Συνήθη σοβαρά προβλήματα περιελάμβαναν κυτταροπενίες και λοιμώξεις. Καταγράφηκαν 3 θάνατοι που σχετίζονται με την μεταμόσχευση, λόγω νεφρικής ανεπάρκειας, σήψης και συνδρόμου απόφραξης των κολποειδών.

Αυτό σημαίνει ότι τα αποτελέσματα πρέπει να ερμηνευτούν προσεκτικά: το επεξεργασμένο μόσχευμα έδειξε σήματα εφαρμογής και ασφάλειας, αλλά δεν εξαλείφει τους κύριους κινδύνους της μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων.

Γιατί αυτό θα μπορούσε να έχει σημασία για τη θεραπεία CAR-T

Η θεραπεία CAR-T έχει μεταμορφώσει τη φροντίδα για ορισμένους καρκίνους του αίματος, αλλά η ΟΜΛ (οξεία μυελογενής λευχαιμία) ήταν πιο δύσκολο να αντιμετωπιστεί με αυτόν τον τρόπο, επειδή πολλές πρωτεΐνες-στόχοι είναι κοινές μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των υγιών αιμοσφαιρίων.

Εάν τα υγιή βλαστοκύτταρα του δότη μπορούν να τροποποιηθούν, για να αφαιρέσουν έναν στόχο, όπως το CD33, οι γιατροί μπορεί τελικά να είναι σε θέση να συνδυάσουν την μεταμόσχευση με πιο ισχυρές θεραπείες, που κατευθύνονται από το CD33, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων CAR-T, χωρίς να καταστρέψουν το μεταμοσχευμένο μόσχευμα.

Αυτή είναι η μεγαλύτερη υπόσχεση της μελέτης: όχι μόνο ένα νέο προϊόν μεταμόσχευσης, αλλά μια πιθανή πλατφόρμα για ασφαλέστερη ανοσοθεραπεία μετά την μεταμόσχευση.

Η έρευνα είχε σαφείς περιορισμούς

Η δοκιμή ήταν μικρή, μη τυχαιοποιημένη και σταμάτησε νωρίς για οικονομικούς λόγους. Έδειξε κυρίως ότι το trem-cel μπορεί να εφαρμοστεί και ότι η θεραπεία συντήρησης που στοχεύει το CD33 μπορεί να χορηγηθεί χωρίς παρατεταμένη σοβαρή καταστολή των αιμοσφαιρίων σε αυτό το περιβάλλον. Δεν έχει ακόμη αποδειχθεί ότι η εν λόγω στρατηγική βελτιώνει την μακροπρόθεσμη επιβίωση ή αποτρέπει την υποτροπή καλύτερα από την τυπική μεταμόσχευση.

Χρειάζονται μεγαλύτερες δοκιμές με μεγαλύτερη παρακολούθηση πριν αυτή η προσέγγιση θεωρηθεί τυπική θεραπεία.

Συχνές Ερωτήσεις

Αυτή η θεραπεία τροποποιεί το DNA του ίδιου του ασθενούς;

Όχι. Η μελέτη χρησιμοποίησε βλαστοκύτταρα αιμοποιητικού δότη, που τροποποιήθηκαν πριν από τη μεταμόσχευση. Ο στόχος ήταν να δημιουργηθούν κύτταρα δότη χωρίς CD33.

Γιατί AML και MDS είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν μετά την μεταμόσχευση;

Και οι δύο καταστάσεις μπορούν να υποτροπιάσουν μετά την μεταμόσχευση και οι θεραπείες που στοχεύουν τα καρκινικά κύτταρα μπορεί επίσης να βλάψουν τα υγιή αιμοποιητικά κύτταρα. Αυτό περιορίζει την ισχύ ορισμένων θεραπειών.

Θα μπορούσε αυτή η προσέγγιση να λειτουργήσει και για άλλους καρκίνους;

Πιθανώς. Η ευρύτερη ιδέα είναι η επεξεργασία υγιών κυττάρων δότη, ώστε να μπορούν να αντισταθούν στις στοχευμένες θεραπείες, αλλά κάθε καρκίνος θα χρειαζόταν τον κατάλληλο στόχο και ξεχωριστές δοκιμές.

Συμπέρασμα

Η νέα μελέτη δείχνει ότι μια μεταμόσχευση επεξεργασμένων με CRISPR βλαστοκυττάρων δότη μπορεί να εφαρμοστεί με επιτυχία σε ασθενείς με AML ή MDS υψηλού κινδύνου και να βοηθήσει στην προστασία των υγιών κυττάρων από την υπόλοιπη θεραπεία.

Αυτό δεν αποτελεί ακόμη απόδειξη θεραπείας αλλά είναι ένα σημαντικό πρώτο βήμα προς μια πιο στρατηγική μορφή θεραπείας του καρκίνου: την επεξεργασία των υγιών κυττάρων πρώτα, έτσι ώστε ισχυρότερες ανοσολογικές θεραπείες να μπορούν να επιτεθούν στον καρκίνο με μεγαλύτερη ασφάλεια στη συνέχεια.

Πηγές:
washu.edu
medicalxpress.com
cancer.gov (1)
cancer.gov 2)